Obiekt
Tytuł: Nowe dualne inhibitory kinaz GSK-3β i IKK-β : synteza oraz badania zależności struktura-aktywność
Abstrakt:
Choroba Alzheimera jest najczęstszą postacią demencji i jedną z wiodących przyczyn śmierci według Światowej Organizacji Zdrowia. Choroba ma złożoną etiopatogenezę, w której szczególną rolę odgrywają agregaty peptydu β- amyloidu i białka tau oraz przewlekły proces zapalny w obrębie tkanki nerwowej, prowadzące do neurodegeneracji. Z uwagi na rosnącą liczbę chorych oraz brak skutecznej metody leczenia, schorzenie to jest istotnym wyzwaniem społecznym, medycznym i ekonomicznym. W niniejszej rozprawie doktorskiej przedstawiono badania dotyczące nowej grupy związków o wielokierunkowym mechanizmie działania, eksplorujące nowy obszar terapeutyczny w leczeniu przyczynowym choroby Alzheimera. Celem badań przeprowadzonych w ramach realizacji pracy doktorskiej była synteza oraz ocena aktywności biologicznej nowych inhibitorów kinaz o charakterze ligandów wielofunkcyjnych, oddziałujących jednocześnie z GSK-3β oraz IKK-β. Takie związki mogą odgrywać kluczową rolę w procesach związanych z rozwojem choroby Alzheimera, w tym nieprawidłowej agregacji białek (szczególnie białka tau) oraz procesach neurozapalnych, co mogłyby potencjalnie modyfikować przebieg schorzenia. Aby osiągnąć zamierzony cel, na podstawie literaturowych danych dotyczących selektywnych inhibitorów wybranych enzymów, zaprojektowano i zsyntezowano cztery serie nowych pochodnych o potencjalnej dualnej aktywności. Tożsamość każde ; go związku potwierdzano wynikami analiz spektralnych (NMR) oraz chromatograficznych (LC- MS). Następnie przeprowadzono ocenę aktywności hamującej kinazy GSK-3β i IKK-β w badaniach in vitro. Uzyskane wyniki umożliwiły sformułowanie wniosków dotyczących zależności struktura - aktywność oraz na wyselekcjonowanie najbardziej obiecujących kandydatów do dalszych badań in ceilulo i wstępnej oceny właściwości ADME w badaniach in vitro. Ponadto, w celu poszerzenia wiedzy na temat oddziaływania związków w centrum aktywnym kinaz GSK-3β oraz IKK-β przeprowadzono badania modelowania molekularnego. Dodatkowo, dla wszystkich nowych związków finalnych przeprowadzono analizę parametrów fizykochemicznych in silico co pozwoliło na uzupełnienie oceny lekopodobności badanych związków. Najważniejszym osiągnięciem niniejszej pracy jest wyłonienie spośród otrzymanych pochodnych, inhibitorów o dualnej aktywności hamującej względem kinaz GSK-3β i IKK-β. Na szczególną uwagę zasługują związki 40 i 60, wykazujące silniejszą inhibicję wobec GSK- 3β niż IKK-β oraz związek 70 o najwyższej zbalansowanej aktywności hamującej. Dodatkowo, w ramach badań wyselekcjonowano grupę selektywnych inhibitorów kinazy GSK-3β o wysokiej aktywności, wśród których najbardziej obiecującym okazał się związek 62. Badania in ceilulo potwierdziły działanie neuroprotekcyjne tych związków w teście hiperfosforylacji indukowanej kwasem ; okadaikowym na linii komórkowej HT-22. Związki te wykazały również aktywność w modelu zapalenia indukowanego lipopolisacharydem, na linii komórkowej BV-2, zmniejszając wydzielanie markerów stanu zapalnego, takich jak tlenek azotu (NO), interleukina-6 (IL- 6) oraz czynnik martwicy nowotworów a (TNF-α). Podsumowując, w niniejszej pracy zaprezentowano selektywne inhibitory kinazy GSK-3β oraz pierwsze dualne ligandy GSK-3β/IKK-β o założonym, wielokierunkowym mechanizmie działania. To unikalne połączenie stanowi nowatorski kierunek w poszukiwaniu terapii modyfikującej przebieg choroby Alzheimera. Zaprezentowane wyniki stanowią solidny punkt wyjściowy do dalszej optymalizacji tej grupy inhibitorów.
Miejsce wydania:
Stopień studiów:
Instytucja nadająca tytuł:
Rada Dyscypliny Nauki farmaceutyczne
Promotor:
Więckowska, Anna ; Panek, Dawid
Data wydania:
Identyfikator:
Sygnatura:
Język:
Prawa dostępu:
Kolekcje, do których przypisany jest obiekt:
Data ostatniej modyfikacji:
21 sty 2026
Data dodania obiektu:
21 sty 2026
Liczba wyświetleń treści obiektu:
6
Liczba wyświetleń treści obiektu w formacie PDF
7
Wszystkie dostępne wersje tego obiektu:
http://149.156.57.56:8080/publication/6099
Wyświetl opis w formacie RDF:
Wyświetl opis w formacie OAI-PMH:
| Nazwa wydania | Data |
|---|---|
| ZB/143133 | 21 sty 2026 |
Obiekty
Podobne
Góral, Izabella
Sudoł-Tałaj, Sylwia
Gunia-Krzyżak, Agnieszka
Łażewska, Dorota
Pytka, Karolina
Lipkowska, Anna
Grzywacz-Kisielewska, Agata
Jarosz, Magdalena
